Soyez les bienvenus à la première revue de presse de l’AERIO
Il s’agira tous les mois de reprendre de 4 à 10 articles du mois précédents sur des thèmes cliniques ou biologiques, oncologiques ou non.
Cette revue de presse est ouverte à tous les internes inscrits à l’AERIO parisiens ou non, il vous suffit de nous envoyer un mail avec un résumé court( 5 phrases) d’un article du mois en cours.
L’autre moyen de participer est de nous faire part de vos impressions bonnes ou mauvaises, soit sur le site via la fonction « commentaire », soit par mail.
Ponctuellement nous inviterons un médecin senior pour nous proposer quelques articles récents.
Le résumé d’un article est évidemment subjectif et n’engage logiquement que celui qui le signe…
Voici donc la première d’une série que nous espèrons longue
Notre premier invité est le Pr Jean Trédaniel, PU-PH à l’hôpital Saint-Louis à Paris en oncologie thoracique.
COMBIEN DE CURES POUR UN CANCER BRONCHIQUE NON PETITES CELLULES EVOLUE ?
La question de la durée du traitement à proposer aux malades atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules de stade IIIB et surtout métastatique n’est pas totalement réglée. Néanmoins, il semble qu’un nombre relativement limité de cycles soit justifié. La question est de savoir combien ? Trois études ont déjà été publiées dans la littérature :
un premier travail anglais (Smith et al. J Clin Oncol 2001 ; 19 : 1336-1343) a comparé 3 versus 6 cycles par mitomycine, vinblastine et cisplatine. Il n’y avait pas de bénéfice apporté par les 3 cycles supplémentaires,
l’étude la plus marquante est celle de M Socinski et al. (J Clin Oncol 2002 ; 20 : 1335-1343) qui a comparé 4 cycles (taxol-carboplatine) versus la même chimiothérapie continuée jusqu’à progression. Là aussi, il n’y avait pas de bénéfice au traitement prolongé (qui, par contre, s’accompagnait d’une toxicité croissante au fil de la répétition des cycles),
Ces deux essais ont conduit aux recommandations de l’ASCO (Pfister et al. J Clin Oncol 2004 ; 22 : 330-353) : pour les patients porteurs d’un stade IV, le traitement de 1ère ligne doit être arrêté à 4 cycles pour les malades non répondeurs, et ne pas dépasser 6 cycles en tout !
un essai norvégien plus récent (Von Plessen et al. Br J Cancer 2006 ; 95 : 966-973) a repris la question de l’essai anglais mais avec une chimiothérapie « moderne » (carboplatine-vinorelbine) : là aussi, 6 cycles n’ont pas fait mieux que 3.
L’essai actuel est un essai coréen qui a choisi une méthodologie plus subtile en ne randomisant que les patients stables ou répondeurs après deux cycles d’une chimiothérapie asociant le cisplatine à, soit un taxane (paclitaxel ou docetaxel), soit la gemcitabine. Cette stratégie permettait de s’assurer d’une population plus homogène de malades et, probablement, de mieux répondre à la question posée puisque les malades étaient alors répartis au hasard entre deux ou 4 cycles supplémentaires (il y avait donc une comparaison entre 4 et 6 cycles en tout). La qualité de vie était analysée par les questionnaires de l’EORTC (QLQ-C30 et QLQ-LC13). 452 patients ont été inclus dans l’étude ; 138 (30,5%) étaient en progression après deux cycles, soit 69,5 % de patients stables ou répondeurs. Les durées de survie médiane ont été respectivement de 15,9 mois pour le bras 4 cycles et 14,9 mois pour le bras 6 cycles (p=0,46). La survie sans progression a par contre été supérieure (p=0,001) dans le bras 6 cycles (6,2 mois) versus 4,6 mois dans le bras 4 cycles.
L’étude montre donc la non-infériorité de 4 cycles par rapport à 6. Ceci renforce les guidelines de l’ASCO de ne pas dépasser 6 cures. L’allongement de la survie sans progression avec 6 cures fait poser aux auteurs la question d’un traitement d’entretien, notamment par les inhibiteurs de l’EGFR, mais n’oublions pas qu’il s’agit d’une population coréenne, donc asiatique connue pour sa meilleure sensibilité à ces médicaments ; les essais de chimiothérapie de maintenance, notamment par la vinorelbine ( Westeel et al. J Natl Cancer Inst 2005 ; 97 : 499-506), ayant jusqu’ici échoué.
En conclusion, il faut faire au minimum 3 à 4 cures, ne pas dépasser 6, s’arrêter et … attendre la rechute !
Phase III trial of two versus four additional cycles in patients who are nonprogressive after two cycles of platinum-based chemotherapy in non-small-cell lung cancer. JO Park et al.
J Clin Oncol 2007 ; 25 : 5233-5239.
FACTEURS PREDICTIFS DE REPONSE A LA CHIMIO DANS LE CBP NPC, APRES ERCC1, p53 ET RAS ?
Dans la pratique courante, le choix d’une chimiothérapie à proposer aux patients atteints d’un cancer bronchique est purement probabiliste ; les recommandations actuelles sont d’utiliser en première ligne un doublet à base de platine. Après en avoir parlé (pour ne pas dire rêvé) pendant des années, une porte sur la chimiothérapie à la carte a été ouverte par la publication en 2006 (N Engl J Med 2006 ; 355 : 983-991) des données de l’essai IALT Bio. Rappelons que l’essai IALT (N Engl J Med 2004 ; 350 : 351-360) avait montré de façon convaincante (pour la première fois) le bénéfice d’une chimiothérapie adjuvante pour les patients opérés d’un cancer non à petites cellules. L’essai IALT Bio avait ensuite montré que l’on peut individualiser des patients susceptibles de répondre ou pas à la chimiothérapie selon que la tumeur dont ils étaient porteurs exprime ou pas ERCC1, qui est – pour parler simplement – une enzyme de réparation de l’ADN, notamment lorsqu’il forme des adduits avec le cisplatine. Ainsi, parmi les patients qui ne recevaient pas de chimiothérapie adjuvante, l’expression d’ERRC1 par la tumeur était un facteur de bon pronostic : la tumeur est capable de réparer son ADN. Au contraire, chez les patients qui recevaient une chimiothérapie, ce sont ceux dont la tumeur n’exprimait pas ERCC1 (c’est-à-dire qui ne savait pas réparer les adduits du platine à l’ADN) qui avaient une survie prolongée au contraire de ceux qui exprimaient ERRC1 : ERCC1 est donc donc un facteur prédictif de mauvaise réponse à la chimiothérapie.
L’essai canadien JBR.10 (N Engl J Med 2005 ; 352 : 2589-2597) est également un essai de phase III qui a montré un bénéfice à la chimiothérapie adjuvante. Il s’adressait à des patients de stade IB et II qui, après exérèse du cancer, étaient répartis au hasard entre une chimiothérapie par cisplatine – vinorelbine ou observation. Là aussi, les données de cette étude sont reprises avec l’idée de tester les valeurs pronostique et prédictive de p53 et RAS. L’expression de p53 a été évaluée par immunohistochimie ; par ailleurs, la recherche de mutations a été faite tant pour p53 que pour RAS. Ces deux derniers types d’analyse n’ont rien donné. C’est sur la surexpression ou non de p53 que des résultats intéressants ont été obtenus : les malades non traités et ayant une p53 positive (donc fonctionnellement déficiente pour l’engagement de la cellule vers la réparation de l’ADN ou l’apoptose) avaient une survie plus brève que celle des malades p53 négatif (p=0,03). La surexpression de p53 est donc un facteur pronostique de survie abrégée. Au contraire, lorsqu’ils étaient traités par chimiothérapie, ces mêmes malades p53+ tiraient un plus grand bénéfice du traitement (là encore, on peut imaginer que leur tumeur prenait plus mal en compte les dégâts engendrés par la chimiothérapie). La surexpression de p53 est donc un facteur prédictif de survie prolongée en cas d’administration d’une chimiothérapie.
Au total, la surexpression de p53 est un facteur de mauvais pronostic mais un facteur prédictif d’une meilleure réponse au traitement. Si l’on combine ces résultats avec ceux de IALT-Bio, le plus grand bénéfice apporté par une chimiothérapie adjuvante à base de platine devrait s’iobserver chez les patients ERCC1 négatif et p53+. Cette hypothèse est testée dans le cadre d’un consortium international, l’étude BIO-LACE. Enfin, n’oublions pas que tout ceci (tester un ou plusieurs gènes) sera peut-être supplanté par les puces à ADN qui, elles, testent simultanément l’expression de plusieurs centaines voire milliers de gènes. Pour exemple, voyez le modèle du Lung Metagene publié dans le N Engl J Med (2006 ; 355 : 570-580).
Prognostic and predictive importance of p53 and RAS for adjuvant chemotherapy in non-small-cell lung cancer. MS TSAO et al.
J Clin Oncol 2007 ; 25 : 5240-5247.
Pr Jean Trédaniel
RENDRE HORMONOSENSIBLE IN VITRO DES CANCERS DU SEIN RH- AVEC LES MAP KINASES
La surexpression de MAP-K était connue pour inhiber l’expression du récepteur aux oestrogènes (RE).
Il s’agit ici de l’expérience contraire, qui rapporte les conséquences de l’inhibition de l’expression de MAP-K sur RE : le lien MAP-K/RE est confirmé, avec réapparition de l’expression d’RE dans des lignées cellulaires initialement RE-. Cette expression d’ER induit la restauration d’une hormonodépendance de ces lignées initialement hormonoindépendantes.
Ce résultat signe l’ouverture d’une voie préclinique majeure pour la restauration l’hormonodépendance par des inhibiteurs de MAP-K (ou de la voie MAP-K) dans les cancers du sein initialement RH- ou échappant à l’hormonothérapie.
Reversal of the Estrogen Receptor Negative Phenotype in Breast Cancer and Restoration of Antiestrogen Response, Bayliss J et al.
Clin Cancer Res. 2007 Dec 1;13(23):7029-7036.
François-Clément BIDARD
UNE NOUVELLE CLASSE D’AGENTS DANS LE CANCER DU SEIN, PHASE III D’UNE EPOTHILONE
On connaît tous l’indication des taxanes dans le traitement du cancer du sein, à la fois en phase adjuvante et métastatique. A l’heure actuelle, où de plus en plus de femmes ont reçu des anthracyclines et des taxanes dès la phase adjuvante, le défi est de trouver des nouvelles molécules actives en phase métastatique.
Voici un article de phase III qui introduit la molécule la plus avancée de la famille des épothilones, voisines des taxanes.
En association avec la capécitabine, l’ixabepilone donne des taux de réponse intéressants (35%) et permet d’obtenir une meilleure survie sans progression que le xeloda seul. Reste le problème de toxicité qui n’est pas négligeable et que je vous laisse découvrir dans l’article….
Ixabepilone Plus Capecitabine for Metastatic Breast Cancer Progressing After Anthracycline and Taxane Treatment, Eva S. et al.
JCO Nov 20 2007: 5210–5217.
FOLFOX/ERBITUX EN 1ère LIGNE DES CANCERS COLORECTAUX METASTATIQUES, UNE TOLERANCE ACCEPTABLE, RESTE A VOIR L’EFFICACITE…
L’erbitux est aujourd’hui de prescription courante dans le cancer colorectal métastatique. Son AMM initiale fait suite à l’étude BOND (Cunningham N Engl J Med 2004;351:337) qui a démontré son efficacité en association avec l’irinotécan en 2ième ligne.
Cet article, partiellement présenté à l’ASCO en 2004, teste l’association de l’erbitux et du FOLFOX 4 dès la première ligne métastatique. Elle associe données précliniques et cliniques. Les résultats montrent des taux de réponse très encourageants (72%) avec notamment un taux de résécabilité des métastases élevé (23%). La tolérance, que l’on a pu voir en pratique courante, est acceptable.
Bien entendu, on attend avec impatience les résultats des différents essais de phase III testant l’erbitux en première ligne (CRYSTAL,COIN, CALGB 80404) et la réponse à la question de la sélection des malades (faut-il réserver l’erbitux aux tumeurs surexprimant EGFR ?)
Phase II Trial of Cetuximab in Combination With Fluorouracil, Leucovorin, and Oxaliplatin in the First-Line Treatment of Metastatic Colorectal Cancer
Josep Tabernero et al.
JCO Nov 20 2007: 5225–5232.
Sophie HABERER
NON, LE PRION N’EXISTE PAS QUE CHEZ LES VACHES ET DANS LES PATHOLOGIES NEURODEGENERATIVES !
A l’heure du traitement à la carte… l’équipe française de l’IGR a évalué l’impact de l’expression de la protéine prion (PrPc) sur la réponse à la chimiothérapie. PrPc est une protéine décrite in vitro comme un facteur de résistance à des stimuli pro-apoptotiques. Les tumeurs de 756 patientes traitées dans 2 protocoles de chimiothérapie adjuvante à base d’anthracyclines ont été reprises : PrPc étant essentiellement exprimée dans les tumeurs RH-, l’impact de son expression a été étudié uniquement sur les tumeurs RH-.
Résultats : l’absence d’expression de PrPc était associée à un gain en survie pour les patientes traitées par chimiothérapie (SM à 10 ans : 79% avec chimiothérapie vs 64% dans le bras contrôle ; différence restant significative en analyse multivariée); il n’était par contre pas observé d’amélioration de la survie pour les patientes RH-/PrPc+.
Malgré un certain nombre de limites à cette étude (bien exposés dans la discussion), cette étude est la première à s’intéresser à la protéine PrPc, protéine décrite in vitro comme potentiellement facteur de résistance multidrogues sur d’autres types de cellules tumorales (K gastriques++). Protéine à suivre…
Efficacy of adjuvant chemotherapy according to Prion protein expression in patients with estrogen receptor-negative breast cancer, Meslin et al.
Ann Oncol 18 ; 1793-98, 2007
En plus: On prions, proteasomes and mad cows, Goldberg AL
NEJM 357:1150; September 13, 2007
CONTRACEPTION HORMONALE ET RISQUE DE CANCERS, EFFET DELETERE POUR LE CANCER DU COL
L’intérêt de cette méta-analyse est d’une part le nombre de patientes étudiées ainsi que leurs origines géographiques; d’autre part, les outils statistiques utilisés (avec évaluation également d’autres facteurs de risque comme tabagisme, nombre de partenaires sexuels…), et enfin, ses résultats ! En effet, une exposition à une contraception oestroprogestative pendant plus de 5 ans est associée à un risque relatif de néoplasie significatif de 1,9 par rapport aux patientes naïves de traitement hormonal. Fait intéressant, ce risque augmente avec la durée d’exposition et disparaît après 10 ans d’arrêt de traitement.
Cervical cancer and hormonal contraceptives : collaborative reanalysis of individual data for 16573 women with cervical cancer and 35509 women without cervical cancer from 24 epidemiological studies, International Collaboration of Epidemiological studies of cervical cancer
Lancet 2007 ; 370 : 1609-21
En plus: Cancer risk among users of oral contraceptives: cohort data from the Royal College of General Practitioner’s oral contraception study, Hannaford PC
BMJ. 2007 Sep 29;335(7621):651
Hélène MARIJON
APRES LES GUERRES DES EPO ET DES G-CSF, VOICI L’ARRIVEE DES TPO
Les premiers essais au début des années 2000 d’agonistes des récepteurs thrombopoïétine (TPO-R) avec TPO recombinante avaient été grévés par l’immunogénicité de ces molécules entraînant la formation d’anticorps anti-TPO endogène.
Deux classes d’agonistes dépourvus de cet effet sont actuellement en cours d’essais de phase II et III (principalement dans le PTI mais aussi avec chimiothérapies à base de carboplatine) : un agent peptidique par voie IV (l’AMG 531 d’AMGEN) et un agent non peptidique par voie orale (l’eltrombopag ou SB 497115 de GSK).
Voici les premiers résultats prometteurs de ces études, profitez-en pour lire l’étonnante histoire de la découverte de la physiopathogènie du PTI.
Edito: Immune Thrombocytopenic Purpura — From Agony to Agonist, Schwartz
n engl j med 357;22
Eltrombopag for the Treatment of Chronic Idiopathic Thrombocytopenic Purpura, Bussel J. B. et al.
N Engl J Med 2007;357:2237-47.
Eltrombopag for Thrombocytopenia in Patients with Cirrhosis Associated with Hepatitis C
John G. McHutchison J.G. et al. for the TPL102357 Study Group
N Engl J Med 2007;357:2227-36.
Review : New thrombopoietic growth factors, Kuter DJ
Blood. 2007 Jun 1;109(11):4607-16
Phase 1 clinical study of eltrombopag, an oral, nonpeptide thrombopoietin receptor agonist, Jenkins JM et al.
Blood. 2007 Jun 1;109(11):4739-41
AMG 531, a thrombopoiesis-stimulating protein, for chronic ITP, Bussel JB, Kuter DJ et al.
N Engl J Med. 2006 Oct 19;355(16):1672-81. Erratum in: N Engl J Med. 2006 Nov 9;355(19):2054.
ATTENTION DANS LE CHOIX DE L’IMAGERIE : RISQUE DE CANCER ?
Ces dix dernières années le nombre de TDM réalisées aux Etats-Unis a presque triplé.
Le rapport UNSCEAR 2000 des Nations-Unis avait déjà montré sur des données du début des années 90 que près de 0.4% des cancers aux EU seraient dus aux techniques d’imagerie médicales ionisantes.
Ajusté aux données des années 2000 et à technique égale (ce qui n’est pas le cas grâce au développement de la TDM hélicoïdale), ce taux approcherait les 1.5 à 2% avec une augmentation du risque 2 à 3 fois plus important chez l’enfant.
Cette exposition est bien sûr à pondérer à un ratio bénéfice/risque le plus souvent largement favorable mais la question mérite de se poser que ce soit lors du choix d’une technique diagnostique (échographie vs TDM pour une appendicite) mais aussi à l’heure où beaucoup s’interrogent sur l’utilité de l’imagerie ionisante pour le dépistage des cancers
Computed Tomography — An Increasing Source of Radiation Exposure, Brenner D.J. et al.
N Engl J Med 2007;357:2277-84.
ATTENTION DANS LE CHOIX DE L’IMAGERIE : INCIDENTALOMES AVEC LES IRM
Nous disposons d’une analyse intermédiaire d’une étude néerlandaise construite pour étudier l’histoire naturelle des troubles cognitifs liés à l’âge.
Elle consiste en un suivi régulier avec examens cliniques et paracliniques d’une cohorte de 8000 sujets indemnes de classe moyenne, vivant à Rotterdam, d’un âge moyen de 63 ans dont 2000 ont eu au moins une IRM 1.5 Tesla avec séquences T1, FLAIR et T2* dans le cadre de cette étude.
Le résultat intéressant est le taux d’anomalies à l’IRM : 13.6% !!! Dans cette population il y a donc une chance sur 7 de tomber sur une anomalie en faisant une IRM à une personne asymptomatique.
Parmi celles-ci, la moitié sont des infarctus, mais on retrouve également en proportion non négligeable : tumeurs bénignes, anévrysmes, kystes arachnoïdiens et malformations d’Arnold-Chiari de type 1.
On remarquera également que l’injection de gadolinium n’a pas été réalisée, sous-estimant encore le taux d’anomalies.
Voilà de quoi réfléchir sur les incidentalomes. Plus on cherche, plus on trouve.
Incidental Findings on Brain MRI in the General Population Vernooij et al.
N Engl J Med 2007;357:1821-8.
Manuel Rodrigues
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