BIOMARQUEURS, THERAPIES CIBLEES… SI ON ALLAIT VOIR DU COTE DE L’IMAGERIE ?
Le développement clinique et préclinique des thérapies ciblées a rendu encore plus prégnante la nécessité de mieux identifier les patients susceptibles de répondre aux traitements et la notion de biomarqueur a pris une place importante.
La majorité des travaux portent sur l’identification de marqueurs moléculaires ou génétiques. En parallèle, l’amélioration des techniques d’imagerie en termes de résolution, de rapidité d’acquisition et de traitement des images, et la synthèse de nouveaux agents de contraste en Imagerie par Résonance Magnétique ou de radiopharamaceutiques en Médecine Nucléaire a permis l’émergence de différentes techniques d’Imagerie moléculaire, susceptibles de constituer des outils de prédiction d’efficacité des traitements en Oncologie.
L’imagerie moléculaire est en effet une imagerie in vivo permettant la localisation des molécules à l’intérieur du corps vivant. Elle pourrait donc en théorie renseigner sur la présence et quantifier la cible de la thérapeutique et suivre cette quantification sous traitements.
Une revue des travaux sur l’imagerie moléculaire isotopique du récepteur à l’EGFR a été publiée dans Annals of Oncology. La première partie de la revue est consacrée à un exposé des biomarqueurs biologiques testés pour les thérapies ciblant EGFR dans le cancer broncho-pulmonaire (expression de EGFR en imunohistochimie, nombre de copie du gènes EGFR en FISH, statut de p-Akt, mutation EGFR , Her2, Kras, amplification de Her2) et celui du côlon (mutation Kras, PRAF, PTEN/PIK3CA …). Ces différentes molécules sont des cibles potentielles de l’imagerie moléculaire. Les insuffisances de ces biomarqueurs sont pointées : aucun n’apporte de réponse définitive par lui seul, les analyses sont réalisées sur un échantillon tumoral et qui n’est pas toujours issu de la tumeur primitive. Enfin, leurs résultats sont susceptibles de se modifier pendant le traitement, cependant cette modification ne peut être évaluée que par une nouvelle biopsie. Les auteurs opposent à l’invasivité de ce geste l’innocuité de l’imagerie moléculaire.
Dans une seconde partie, les auteurs brossent le tableau des différents radiopharmaceutiques (bioprobes) expérimentés en préclinique: inhibiteurs des tyrosines kinase ou anticorps monoclonaux marqués par 11C, 18F, 124I 131I ou encore 64Cu. Sont discutés ensuite les caractères chimiques et physiques du radiopharamaceutique idéal (cible, traceur et marqueur).
Les applications chez l’homme sont à ce jour absentes, freinées par les nombreuses étapes de développement, en effet les radiopharmaceutiques sont sous le régime du médicament et doivent pour obtenir une AMM (France, Europe) être soumis à la même procédure qu’un nouveau médicament.
Au final, cette revue modère fortement la vague d’optimisme soulevée par les études précliniques pour la prédiction et le monitorage des traitements anti-EGFR in vivo.
Scheer et al [2] ont de leur côté conduit une étude chez l’homme, comparant les résultats de l’imagerie moléculaire du VEGF en utilisant du 11In-Bevazicumab et l’expression du VEGF-A mesurée par hybridation/ELISA, pour 12 patients ayant des métastases hépatiques opérables d’un cancer colorectal. L’absence de corrélation statistique entre les taux de fixation isotopique et les taux biologiques soulève les difficultés d’application chez l’homme et rappelle l’absence de gold standard dans les biomarqueurs pour les antiangiogènes.
1 : Ann Oncol. 2008 Oct 7 Online. Experimental results and related clinical implications of PET detection of epidermal growth factor receptor (EGFr) in cancer. Pantaleo MA, Nannini M, Maleddu A, Fanti S, Nanni C, Boschi S, Lodi F, Nicoletti G, Landuzzi L, Lollini PL, Biasco G.
2: Eur J Cancer. 2008 Sep;44(13):1835-40. Imaging liver metastases of colorectal cancer patients with radiolabelled bevacizumab: Lack of correlation with VEGF-A expression. Scheer MG, Stollman TH, Boerman OC, Verrijp K, Sweep FC, Leenders WP, Ruers TJ, Oyen WJ.
Amélie BOUYON
ALK, GENE CLE DU NEUROBLASTOME
Le neuroblastome est une tumeur fréquente de l’enfant dérivé du système nervuex périphérique sympathique.
Plusieurs études publiées récemment dans la revue Nature indiquent que le gène clé joue un rôle déterminant lors de la phase initiale du développement du neuroblastome.
En partiuclier, l’équipe d’Olivier Delattre à l’institut Curie a analysé 592 prélèvements de neuroblastomes par hybridation génomique comparative.
Il montre ainsi que le gène ALK (anaplasic lymphoma kinase) est fréquemment altéré amplifié. En séquençant directement des lignées de neuroblastomes ou des tumeurs primitives, des mutations activatrices du gène ALK ont été également mises en évidence. Les proétines mutées sont alors sur-exprimées, hyperphosphorylées. Réciproquement, l’inhibition du gène conduit à une réduction de la prolifération cellulaire des lignées de neuroblastome
Les mutations du gène sont également transmises aux descendants conférant au gène ALK le rôle de proto-oncongène.
Isabelle Janoueix-Lerosey1 Somatic and germline activating mutations of the ALK kinase receptor in neuroblastoma Nature, vol. 455, p. 967-971
Oncogenic mutations of ALK kinase in neuroblastoma
Yuyan Chen et al Nature 455, 971-974
Activating mutations in ALK provide a therapeutic target in neuroblastoma
Rani E. George Nature 455, 975-978
Yohann LORIOT
HYPOTHYROIDIE ET SUTENT : DU NEUF ?
Le sunitinib (Sutent) est actuellement indiqué dans le traitement des cancers du rein métastatiques et dans les GIST résistants ou intolérants à l’imatinib. Depuis son utilisation en pratique courante, il est apparu un effet secondaire méconnu par les essais cliniques initiaux : l’hypothyroïdie. Wolter et al. présentent ici une analyse prospective de l’incidence et de la sévérité de l’hypothyroïdie chez 59 patients traités par sunitinib. L’évaluation de la fonction thyroïdienne était effectuée de façon exhaustive avant initiation du sunitinib puis tous les J1 et J28 de chaque cycle. Dans cette étude, seuls 34% des patients n’ont pas présenté d’anomalies du bilan thyroïdien pendant le traitement par sunitinib. 61% des patients ont présenté une élévation de la TSH. Seize patients (27%) ont développé un hypothyroïdisme ayant nécessité un traitement par L-thyroxine. Le temps médian d’apparition des anomalies biologiques était court : 4 semaines. Au cours du cycle de traitement, la variation du dosage de TSH dans le temps était caractéristique : élévation à J28, normalisation à la fin de la période de repos de 2 semaines (cf figure ci-dessous).
La question du mécanisme de l’hypothyroïdie induite par le sunitinib reste cependant ouverte et de nombreuses questions subsistent : l’implication des examens scannographiques avec injection de produit de contraste iodé, la participation d’un mécanisme auto-immun, l’effet de la dose de sunitinib, l’implication du VEGFR (via une réduction des capillaires thyroïdiens)…
The clinical implications of sunitinib-induced hypothyroidism: prospective evaluation
P Wolter, C Stefan, B Decallonne, H Dumez, M Bex, P Carmeliet and P Schoffski
British Journal of Cancer (2008) 99, 448 – 454
Sophie HABERER
CANCER BRONCHIQUE : ENCORE UNE NOUVELLE PISTE THERAPEUTIQUE !
Manegold et al. se sont intéressés à un agoniste du toll-like recepteur 9 (TLR 9), le PF-351276. Les agonistes des TLR induisent l’activation des cellules NK (natural killers), des monocytes et des neutrophiles, la différenciation des lymphocytes T en lymphocytes cytotoxiques, et l’activation de l’ADCC (antibody-dependant cellular cytotoxicity).
Dans cet essai de phase II, une chimiothérapie par taxanes et sels de platine a été comparée à la même chimiothérapie plus l’agoniste du TLR9 (administré par voie sous cutanée à J8 et J15) chez 112 patients porteurs d’un CBNPC stade III ou IV en première ligne de traitement.
Le taux de réponse objective évalué par les investigateurs est de 30% dans le groupe avec l’agoniste de TLR9 et de 19% dans le groupe chimiothérapie seule, et de 19% et 11% respectivement après évaluation radiologique indépendante. L’analyse de la survie suggère une tendance en faveur de la trithérapie (survie médiane de 12.3 versus 6.8 mois). Au niveau des toxicités, l’adjonction de l’agoniste du TLR9 à la chimiothérapie standard augmente la fréquence des toxicités hématologiques de grade 3 et 4 sans augmentation du nombre de neutropénies fébriles et sans recours plus fréquent aux facteurs de croissance hématopoïétiques. Les toxicités propres à l’agoniste du TLR 9 sont modérées (syndrome grippal et réactions au site d’injection). Au vu de ces résultats encourageants des essais de phase III sont actuellement en cours…
Randomized phase II trial of a toll-like receptor 9 agonist oligodeoxynucleotide, PF-3512676, in combination with first-line taxane plus platinum chemotherapy for advanced-stage non-small-cell lung cancer.Manegold C, Gravenor D, Woytowitz D, Mezger J, Hirsh V, Albert G, Al-Adhami M, Readett D, Krieg AM, Leichman CG. J Clin Oncol. 2008 Aug 20;26(24):3979-86
Sophie HABERER
LES TPO? KESAKO?
Nous en avions parlé dans la revue de presse n°1, voici les TPO.
Deux classes d’agonistes sont les plus avancées: un agent peptidique par voie IV (le romiplostim ou AMG 531 d’AMGEN) et un agent non peptidique par voie orale (l’eltrombopag ou SB 497115 de GSK).
Le romiplostim vient d’obtenir son AMM auprès de la FDA pour la prise en charge des purpura thrombopénique auto-immun (PTAI).
Le dossier de l’eltrombopag est quant à lui toujours en cours d’étude.
Les AMM concernent le PTAI mais de nombreux essais sont en cours dans la prise en charge des thrombopénies induites par les chimiothérapies (en particulier avec le carboplatine).
Eltrombopag for the Treatment of Chronic Idiopathic Thrombocytopenic Purpura, Bussel J. B. et al. N Engl J Med 2007;357:2237-47.
AMG 531, a thrombopoiesis-stimulating protein, for chronic ITP, Bussel JB, Kuter DJ et al.
N Engl J Med. 2006 Oct 19;355(16):1672-81.
Kuter DJ et al. Efficacy of romiplostim in patients with chronic immune thrombocytopenic purpura: a double-blind randomised controlled trial. Lancet. 2008 Feb 2;371(9610):395-403.
Manuel RODRIGUES
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