NEUROPATHIES PERIPHERIQUES SENSITIVES CHIMIO-INDUITES: ASPECTS PRECLINIQUES ET CLINIQUES
On distingue classiquement dans les douleurs cancéreuses 3 catégories selon leur origine : douleurs liées à la tumeur, douleurs liées aux actes diagnostiques et celles liées aux traitements (chirurgicaux et médicamenteux). Cette dernière est liée à une atteinte directe des racines nerveuses périphériques et plus rarement du SNC. La neurotoxicité est généralement dose-limitante ; elle concerne des drogues de chimiothérapie classiques (cisplatine, vincristine), récentes (taxanes, oxaliplatine, épothilones…) et même des thérapies ciblées (bortézomib…)
L’incidence des neuropathies périphériques (NP) varie selon la classe médicamenteuse, la dose par cure et la dose cumulée. Elles posent aussi le problème de qualité de vie en phase de rémission.
Exemple de chimio conventionnelle :la Vincristine
Elle possède un large spectre d’activité (leucémie, lymphome, tumeurs pédiatriques). Les atteintes végétatives sont fréquentes et La neurotoxicité résulte d’une axonopathie++: action sur la tubuline qui donne une diminution de la densité des microtubules associée à une désorganisation des microtubules axonaux. Dans la littérature il existe 75% de NP à partir d’une dose cumulée de 10mg/m2.
Exemple de thérapie ciblée : le Bortezomib
C’est un inhibiteur sélectif du protéasome qui a l’AMM dans le myélome multiple. Il induit 30 à 60% de NP dont 10% de G3 à partir d’une dose cumulée >5.2 mg/m2. La NP régresse dans 2 cas sur 3 et cette molécule a une toxicité synergique avec le thalidomide (via une action anti-angiogénique et sur NGF).
Approche Clinique :
Le tableau est généralement typique : polyneuropathie sensitive distale, symétrique pouvant évoluer vers une atteinte motrice ou une atteinte du système nerveux autonome. Le diagnostic différentiel se pose essentiellement avec les neuropathies paranéoplasiques.
Différentes équipes ont proposé plusieurs méthodes de détection précoce: mesure quantitative des seuils de perception, diminution des ROT mais aucune n’est consensuelle.
Le grading de la NP pose le problème de la limite de l’échelle du NCI-CTS (échelle trop subjective )?
Approche Thérapeutique :
Aucune approche spécifique n’a prouvé une grande efficacité mais quelques pistes existent :
1/paclitaxel= protection par VitE , l-carnitine, glutamine et action antalgique de la gabapentine (900à 1200mg/j) et l’amitriptyline (10 à 50 mg/j)
2/oxaliplatine=efficacité de prégabaline et Ca-Mg sur la toxicité aigue; de Ca-Mg ,glutamine, oxacarbamazépine , topiramate, xaliproden sur la toxicité chronique
Article Ecrit Par Dr Nicolas Authier Dans La Lettre De L’institut De La Douleur – Juillet 2008
Ahmed FRIKHA
GROUPE SANGUIN ET CANCER DU PANCREAS
Le groupe sanguin ABO a déjà été présenté comme un facteur de risque dans plusieurs pathologie tumorale comme le cancer du pancréas.
Une étude récente publiée dans le JNCI, reprend l’association entre groupe sanguin et risque de cancer du pancreas à travers les données de deux cohortes suivies prospectivement.
Cette étude montre qu’il existe un sur-risque faible, mais significatif, de cancer du pancreas chez les sujets de groupe A , AB et B comparativement au groupe O. (adjusted hazard ratios à 1.32 [95% confidence interval {CI} = 1.02 to 1.72], 1.51 [95% CI = 1.02 to 2.23], and 1.72 [95% CI = 1.25 to 2.38], respectivement. )
Un test d’interaction confirme les résultats similaires dans les deux cohortes.
(population suivie >100 000 personnes, développement de 316 cancers du pancreas; HR calculé avec ajustement sur les autres facteurs de risque connus: âge, tabagisme, IMC, activité physique et diabète)
Les résultats de cette étude ne permettent pas encore d’avancer dans la comprehension du mécanisme de ce facteur de risque , en particulier sur le role du gene ABO lui même d’une éventuelle varaibilité génetique lié à ce gène.
Wolpin et al. J. Natl. Cancer Inst. 2009 101: 424-431
Laurence ALBIGES-SAUVIN
RECHUTES CEREBRO-MENINGEES ET LNH : SUIVI SUR 20 ANS DE 899 PATIENTS.
Plusieurs études ont retrouvé un lien entre envahissement médullaire et rechute dans le système nerveux central (SNC) conduisant à recommander la réalisation d’une prophylaxie méningée en cas d’atteinte médullaire
Entre 1986 et 1991 le SWOG a randomisé 899 patients au diagnostic de LNH agressif de stade avancé entre 4 bras de traitement* comprenant des chimiothérapies différentes et dans 2 bras sur 4 une prophylaxie méningée en cas d’atteinte médullaire. Le design comportait une stratification sur la présence d’un envahissement médullaire, d’une maladie bulky, sur le taux de LDH et le type de LNH.
Le but de cet article est l’analyse du suivi sur 20 ans de cette cohorte en se focalisant sur les rechutes dans le SNC.
Les 4 bras avait des caractéristiques identiques et avaient une survie sans progression (de l’ordre de 27%) et une survie globale (de l’ordre de 35%) à 10 ans non statistiquement différentes.
Les rechutes dans le SNC étaient rares (n=25 vs 515 hors SNC) avec une incidence cumulative de 2,8% (vs 55% pour les rechute hors SNC). Les rechutes du SNC étaient de survenue plus précoce que les rechutes hors SNC (100% vs 74% à 2 ans, p=0.003)
La moitié des rechutes dans le SNC survenait en cours de chimiothérapie avec dans la majorité des cas une réponse systémique faisant suggérer aux auteurs que les patients avaient vraisemblablement une atteinte infra-clinique du SNC au diagnostic.
Après rechute cérébro-méningée la médiane de survie était de 2,2 mois (vs 9 mois pour les rechutes hors SNC) avec une survie à 2 ans de 0% (vs 30%)
Il n’y avait pas de différence pour la rechute dans le SNC entre les 4 bras de traitement ni selon l’envahissement médullaire, en revanche la présence d’au moins un site extra-ganglionnaire et un score IPI élevé étaient des facteurs de risque de rechute dans le SNC.
Deux analyses statistiques de la prophylaxie méningées ont été faites : la première sur les patients ayant effectivement reçu la prophylaxie (ceux qui avaient atteint une rémission médullaire) et la deuxième en intention de traiter sur tous les patients qui avaient une atteinte médullaire au diagnostic.
Aucune différence statistiquement significative n’était mise en évidence sur la rechute dans le SNC en fonction de la réalisation ou non d’une prophylaxie méningée cependant l’étude avait une faible puissance en raison du petit nombre de rechute cérébro-méningées constatées.
Les auteurs font remarquer que cette étude se déroule à l’aire pré-rituximab dont le rôle sur les rechutes cérébro-méningé est discuté, de plus les prophylaxies méningées dans l’essai étaient sub-optimales. Ils discutent de la détection de l’atteinte neurologique par cytométrie de flux du LCR qui est plus sensible que la cytologie, ainsi que de l’interet du méthotrexate haute-dose et intrathécal chez les patients à haut risque de rechute dans le SNC.
*Le National Cancer Institute ProMACE (prednisone, methotrexate, doxorubicin, cyclophosphamide, etoposide)-CytaBOM (cytarabine, bleomycin, vincristine, methotrexate) incluait une irradiation cérébrale prophylactique à 24Gy pour les patients ayant une atteinte osseuse ou médullaire. Le Vancouver MACOP-B (methotrexate, doxorubicin, cyclophosphamide, vincristine, prednisone, and bleomycin) incluait une chimiothérapie intrathécale pour les patients ayant une atteinte médullaire. Le Southwest Oncology Group (SWOG) CHOP (cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, prednisone) et le Dana-Farber m-BACOD (methotrexate, bleomycin, cyclophosphamide, etoposide) n’incluaient pas de prophylaxie méningée.
Bernstein SH et al. J Clin Oncol. 2009 Jan 1;27(1):114-9. Epub 2008 Dec 1.
Johanna WASSERMANN
LAPATINIB SEIN ET CERVEAU…
Deux articles couvrant 2 essais de phase III avec du lapatinib en phase métastatique de cancers du sein ont été publiés récemment.
Le premier est l’actualisation de l’essai capécitabine +/- lapatinib en nème ligne après taxane et anthracycline dans les tumeurs HER2+. Les résultats ne sont pas encore matures mais il semble se confirmer un bénéfice en terme de survie sans récidive (critère de jugement primaire avec un hazard ratio de 0.57 ; P=0.001). Plus que la survie sans récidive, cette mise à jour nous apporte un nouvel élément. En effet, alors qu’il n’existait qu’une tendance à la diminution des localisations cérébrales dans la publication du NEJM, on voit apparaître cette fois-ci une différence significative avec 2% de récidive au niveau cérébral sous lapatinib versus 6% sans (P=0.045).
Le deuxième article étudie l’association du lapatinib au paclitaxel (175mg/m2/3 semaines) en 1ère ligne métastatique sans restriction au statut HER2. Le lapatinib ne montre aucune efficacité dans les tumeurs HER2- (malgré son spectre d’action couvrant EGFR). Par contre l’association est plus efficace que la chimiothérapie seule dans les tumeurs HER2+ (temps médian avant progression de 36 mois versus 25 avec P=0.005). La combinaison augmentait le risque de diarrhées (15% de grade 3 versus 1%) avec une augmentation des décès principalement liés à des chocs septiques +/- diarrhées sans que la drogue ne soit accusée directement. La détection précoce de ces effets secondaires et leur prise en charge a néanmoins permis une nette diminution de leur incidence. Il n’y avait pas de toxicité cardiaque et il existait une faible proportion d’exanthèmes (moins de 5%).
Le lapatinib est donc actif sur les cancers du sein HER2+ et semble être efficace sur les métastases cérébrales. Reste à déterminer sa place par rapport au trastuzumab en phases métastatique et adjuvante. En attendant prudence sur les diarrhées, en particulier en association avec un taxane…
Cameron et al., Breast Cancer Res Treat (Dec 2008) 112:533–543
Manuel RODRIGUES
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